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王志菲课题组发现对抗脑缺血损伤的神经保护作用机制

发布时间 2016-09-18 访问量 179

HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A改善脑卒中引起的脑梗死与行为功能缺失:

上调乙酰化α-tubulinFGF-21水平的作用

  组蛋白去乙酰化酶HDAC6仅存在于细胞质中,调控非组蛋白如a-tubulin的乙酰化水平。HDAC6功能失调与中枢神经系统的多种病理条件相关。本文在大鼠短暂性大脑中动脉闭塞(MCAO)和神经兴奋性毒性的细胞模型中研究新型HDAC6特异性的抑制剂Tubastatin ATubA)的保护作用。研究发现TubA能有效改善脑缺血后行为功能缺失、减少脑梗塞体积和缺血脑区神经细胞死亡,这些保护作用至少能持续至MCAO后三天。值得注意的是,在MCAO 24小时后给药,TubA仍然具有明显的保护作用。MCAO损伤1天和3天后,缺血脑区α-tubulin发生去乙酰化,TubA能恢复其乙酰化水平。MCAO明显下调成纤维细胞生长因子21FGF-21)的水平,TubA能显著提高FGF-21的水平,同时改善受损的FGF-21下游信号,包括上调β-Klotho、激活ERKAkt/GSK-3β信号通路。此外,TubA和外源性FGF-21能抑制谷氨酸对大鼠大脑皮层神经元的兴奋性毒性,恢复线粒体的轴突运输。我们的研究提示,TubA对抗脑缺血损伤的神经保护作用机制可能是通过抑制HDAC6随后上调乙酰化α-tubulinFGF-21的水平。


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